• Dr. Hugo Castro

Revisión del uso de los marcadores tumorales

Dr. Hugo Raúl Castro Salguero. Médico Internista, Oncólogo. HGE – IGSS. Instituto Nacional de Cancerología INCAN. Grupo Médico Ángeles.


En el Instituto de Cancerología de Guatemala (INCAN) en el año 2005 se atendieron 51,131 consultas, se diagnosticaron 3,877 casos nuevos cáncer, de estos 2,223 terminaron en cirugías, 47,013 aplicaciones Rt y 1,444 aplicaciones Qt. Esto lleva un promedio de 18 casos nuevos diarios. En nuestro país como en el resto del mundo se observan las mismas tendencias a nivel internacional como tercera causa de muerte, únicamente después de las enfermedades infecciosas (SIDA y tuberculosis) y de las enfermedades cardiovasculares (diabetes, hipertensión), que son las llamadas enfermedades catastróficas. Según las estimaciones de la Organización Mundial de Salud para el 2020, las enfermedades oncológicas habrán sobrepasado a las enfermedades cardiovasculares.

Por otro lado, se estima que hasta un tercio de las muertes en pacientes oncológicos, se deben a los diagnósticos tardíos de los médicos que atienden a los pacientes en las etapas iniciales del cáncer cuando es más fácilmente tratable. Debido a esto se ha generado un enorme interés en los marcadores tumorales como ayuda en la detección temprana de la enfermedad.


Definición: Los marcadores tumorales son sustancias producidas por las células neoplásicas o inducidas por el huésped ante la presencia de un tumor maligno. Se utilizan para establecer el pronóstico, realizar seguimiento o comprobar la eficacia de un tratamiento.


Fue en 1960, cuando se describió la sub-unidad beta de la gonatropina coriónica humana (ß-GCH), en una paciente que presentó un aborto y tres meses posterior hemorragia vaginal, con lo que se estableció el diagnóstico “moderno” de enfermedad de trofoblasto. En 1965 un grupo de médicos estadounidenses sintetizó el antígeno carcinoembrionario en pacientes con cáncer de colon. En la década de los ochenta siguió la síntesis de marcadores basados en glicoproteínas el CA-19.9 para cáncer de páncreas, el CA-125 para cáncer de ovario, CA-15.3 para cáncer de mama, alfa-feto-proteina (AFP) para hepatocarcinomas y cáncer de testículo, finalmente a inicios de la década del noventa se popularizó el uso del antígeno prostático específico como diagnóstico del cáncer de próstata (Tabla 1). Ahora el rumbo de la investigación se ha centralizado en el uso de la inmunohistoquímica y de técnica de hibridación molecular para la identificación de antígenos tumorales como los receptores de estrógeno progesterona y Her-2/neu en cáncer de mama. Este artículo únicamente revisará los marcadores séricos.


Tabla 1. Marcadores tumorales comúnmente utilizados





¿Cómo probar una prueba? El valor clínico de un marcador dado depende de su utilidad clínica y de su especificidad y sensibilidad. En esta línea, el uso de marcadores tumorales no sólo en el diagnóstico y monitarización de la enfermedad sino a nivel de factores pronóstico o de riesgo constituye cada vez más un campo de desarrollo. Hay algunas características que se utilizan para evaluar la utilidad de un marcador tumoral, la sensibilidad se refiere a la capacidad de una prueba para detectar pacientes que actualmente presentan la enfermedad. Las muestras usadas para determinarla proceden de pacientes con cáncer. Por ejemplo, los pacientes con cáncer de próstata muestran elevación del APE.


La Especificidad: es la capacidad de una prueba para distinguir aquellos pacientes que no tienen cáncer de aquellos que lo tienen. Todas las muestras utilizadas para determinar la especificidad suelen obtenerse de pacientes sanos y de pacientes con enfermedades no tumorales. Un valor de especificidad del 100% identificará sólo pacientes con el tipo concreto de tumor y no otros con lesiones benignas o enfermedades no tumorales. Es decir el APE, únicamente se encuentra elevado en pacientes con cáncer de próstata, y no en la hipertrofia prostática benigna. Hasta ahora no existe el marcador sensible y específico perfecto. Los que más cerca llegan son la calcitonina en el raro cáncer medular de tiroides, el APE y la ß-GCH. Los antígenos oncofetales como AFP, los antígenos mucinosos (CA-15.3, CA-19.9, CA-125) tienen sensibilidad y especificidad variable. Finalmente las enzimas como la deshidrogenasa láctica (DHL) tienen baja especificidad, como lo muestra su elevación en infartos cardiacos.


Las características del marcador tumoral ideal son:


• Ser específico para el tumor (no encontrar el APE elevado en cáncer renal) • El nivel del marcador debe variar con el tamaño del tumor • El nivel del marcador tumoral debe elevarse con la presencia de micrometástasis (no detectarse cuando la enfermedad es evidente macroscopicamente) • Debe haber diferentes niveles entre pacientes enfermos e individuos sanos • Barato, reproducible y seguro


ACE


El ACE (antígeno carcinoembrionario) es un complejo proteína-polisacárido hallado en carcinomas de colon, tracto intestinal, páncreas, y en el hígado de fetos normales; también podemos encontrar este marcador con valores positivos en fumadores intensos, en la cirrosis y en otras enfermedades malignas como cáncer de mama, vejiga, ovarios y cérvix. El descubrimiento del CEA sólo inició una intensa búsqueda de lo que se denominó en aquel momento los antígenos tumorales fetales o las proteínas carcino-embrionarias que derivaban del estudio de determinadas isoenzimas asociadas a los procesos glicolíticos El ACE fue descrito por primera vez por Gold y Freedman en 1965, como un antígeno asociado a los tumores del sistema intestinal. Fue caracterizado como una glicoproteína con un peso molecular de 200 kDa. Para 1969, Thompson y col.

desarrollaron un radioinmunoensayo (RIA) para determinar los bajos niveles de ACE en la sangre de pacientes enfermos. El RIA permitió detectar niveles elevados de este marcador pero fue una prueba con poca especificidad, ya que se consideró originalmente que el ACE era específico de neoplasias del tracto digestivo, pero también se encuentra aumentado en otros tumores malignos, y en algunas afecciones no malignas. El descubrimiento del CEA sólo inició una intensa búsqueda de lo que se denominó en aquel momento los antígenos tumorales fetales o las proteínas carcino-embrionarias que derivaban del estudio de determinadas isoenzimas asociadas a los procesos glicolíticos. En la población sana, la concentración normal es menor a 5 ng/ml en un 99% de los individuos. La muestra a utilizar puede ser suero o plasma, conservable en refrigeración o congelación. Los valores de referencia son de 0-3,4 ng/ml para los no fumadores, o de 0-5,2 ng/ml para los fumadores.


Las guías de la Asociación Americana de Oncología no recomiendan su uso para detección temprana, diagnóstico, estadio, ni vigilancia, en pacientes con cáncer de colon. La medición preoperatoria elevada del ACE en un paciente diagnosticado de cáncer de colon sirve como seguimiento para detectar recaída falla al tratamiento. Si la determinación preoperatoria es normal no está indicado su determinación subsiguiente.


AFP


La AFP (alfa-fetoproteína) es una glicoproteína de cadena simple de 70 kDa, muy similar a la albúmina, junto con la cual constituyen las principales proteínas en la circulación del feto. La producción primaria de AFP ocurre en el hígado fetal y saco vitelino, y se secreta a la circulación fetal alcanzando un máximo a las 13 semanas, disminuyendo posteriormente en forma gradual hasta el nacimiento. A la edad de dos años, apenas se detectan trazas de AFP en el individuo.


La AFP fue descrita en suero fetal por Bergstarnd y Czar en 1956, y fue asociada con tumores humanos por Tatarinov en 1964. Desde entonces se ha asociado la elevación de AFP con diversas enfermedades malignas, principalmente el carcinoma testicular no seminomatoso y el carcinoma hepatocelular primario. Las estadísticas recientes indican que más del 70% de los pacientes con carcinoma hepatocelular primario tienen concentraciones elevadas de AFP en suero.


En cuanto a sus indicaciones en oncología, la AFP tiene una sensibilidad de 30-80% en hepatocarcinomas, dependiendo de su estado. Diagnóstico: utilizando el criterio de nivel de sospecha y determinación secuencial. Útil en el 40 a 50% de los casos. Utilidad pronóstica: niveles arriba de 200ng/mL con sobrevida media de 16 meses contra los niveles inferiores (34 meses). En el cáncer testicular no seminomatoso la AFP posee una sensibilidad de 60-80%, y se utiliza en asociación a la subunidad beta de la gonadotropina coriónica. Sin embargo, la AFP no aumenta en seminomas.


Como prueba postoperatoria, un mes después de cirugía los niveles de AFP disminuyen considerablemente, lo cual indica buen pronóstico para el paciente. Sus aumentos indican, al igual que con otros marcadores, metástasis o recurrencias. La determinación de AFP puede realizarse en suero, plasma, o líquido amniótico. Los valores de referencia son de 0-15 ng/ml tanto para hombres como para mujeres, en suero. Durante los procesos de seguimiento, es recomendable utilizar siempre el mismo tipo de muestra.


La AFP también posee utilidad en la detección precoz de enfermedades congénitas del tubo neural abierto, tales como anencefalia (falta de cerebro) y la espina bífida, algunas de las más frecuentes. La AFP se encuentra elevada en un 99% en el líquido amniótico de los fetos con defectos abiertos del tubo neural, por lo que su determinación se utiliza para valorar embarazos de alto riesgo.


Beta-2-microglobulina (B2M): los niveles de B2M se elevan con mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (CLL) y algunos linfomas. También los niveles pueden elevarse con algunas condiciones no cancerosas, como la insuficiencia renal (enfermedad del riñón). Los niveles normales por lo general están por debajo de los 2.5 microgramos por mililitro (ug/mL). Un microgramo es la millonésima parte de un gramo. La B2M es útil en ayudar a determinar el pronóstico (perspectiva de sobrevivir a la enfermedad por largo plazo) en algunos de estos cánceres. Los pacientes con niveles más altos de B2M por lo general tienen un pronóstico más pobre.


CA 15-3: Se usa principalmente para la observación de pacientes con cáncer del seno. Los niveles elevados en la sangre se reportan en menos del 10% de los pacientes con una etapa temprana de la enfermedad, mientras que se detectan en alrededor de 70% de aquéllos con un estado avanzado de la misma. Los niveles por lo general bajan enseguida de que el tratamiento comienza a surtir efecto, aunque pueden subir durante las primeras semanas tras su inicio, como consecuencia de las células cancerosas que mueren diseminando su contenido en el torrente sanguíneo.


El nivel normal por lo general es menor a 25 U/mL (unidades/mililitro), dependiendo del laboratorio. Pero las mujeres que no tienen cáncer, algunas veces pueden presentar niveles tan altos como de 100 U/mL. Los niveles de este marcador pueden también ser más elevados en otros cánceres y en algunas condiciones no cancerosas, como tumores benignos del seno y hepatitis.


CA 125: Es el marcador tumoral estándar que se usa para observar a las mujeres durante o después del tratamiento para el cáncer epitelial de los ovarios (el tipo de cáncer ovárico más común). Los niveles normales en la sangre normalmente son menores de 30 a 35 U/mL. Más del 90% de los pacientes tienen niveles elevados de CA 125 cuando el cáncer está avanzado.


Los niveles también son elevados en alrededor de la mitad de las mujeres cuya enfermedad aún se encuentra confinada al ovario, por lo que se está estudiando el CA 125 como prueba de detección. El problema con su uso como prueba de detección es que aún dejaría de detectar muchos cánceres en estado inicial, y por otro lado, otras condiciones distintas al cáncer ovárico pueden generar niveles elevados de CA 125. Por ejemplo, también es elevado en mujeres con fibroides uterinos o endometriosis (tener células uterinas en lugares anormales), así como también en hombres y mujeres con cáncer pulmonar y personas que han padecido de cáncer previamente. Debido a que el cáncer ovárico es una enfermedad relativamente no frecuente, la prueba es más propensa a resultar elevada debido a alguna otra causa que el cáncer ovárico.


CA 19-9: Fue originalmente creada para detectar el cáncer colorrectal, es más sensible al cáncer del páncreas. Por lo general no detectará fácilmente la enfermedad, por lo que no se usa como una prueba para la detección. Pero en la actualidad, se considera el mejor marcador tumoral para observar a los pacientes con cáncer del páncreas.


Los niveles normales de CA 19-9 en la sangre están por debajo de 37 U/mL. Un nivel elevado de CA 19-9 en un paciente con un diagnóstico reciente implica que tiene la enfermedad en estado avanzado.


El CA 19-9 también puede usarse para el monitoreo o seguimiento del cáncer colorrectal, pero al ser menos sensible que la prueba CEA, la mayoría de las organizaciones médicas recomiendan mejor la prueba CEA al monitorear dicha enfermedad.


El CA 19-9 puede también ser elevado en otras formas del cáncer del tracto digestivo, especialmente el cáncer de los conductos biliares, y en algunas condiciones no cancerosas como pancreatitis (inflamación del páncreas).


Calcitonina: esta es una hormona producida por ciertas células (células C parafoliculares) en la glándula tiroides, que ayuda a regular los niveles de calcio en la sangre. En el cáncer de las células C parafoliculares, llamado carcinoma medular de la tiroides (MTD por sus siglas en inglés), los niveles de esta hormona están elevados.


Este es uno de los marcadores tumorales poco comunes que pueden usarse para ayudar a detectar el cáncer en etapa inicial. Debido a que el MTC por lo general se hereda, se puede medir la calcitonina en la sangre en los familiares que están en riesgo para detectar el cáncer en sus etapas más iniciales. Otros tipos de cáncer, particularmente los tumores cancerosos del pulmón, pueden también generar niveles elevados de calcitonina, pero la medición de su nivel en la sangre no se utiliza por lo general como seguimiento de estos tipos de cáncer.


Gonadotropina coriónica humana (â-HCG, por sus siglas en inglés): los niveles sanguíneos de la HCG (también conocida como beta-HCG) son elevados en pacientes con ciertos tipos de cáncer testicular y ovárico (tumores de las células germinales), así como con neoplasia trofoblástica del embarazo, principalmente el coriocarcinoma. También se encuentran elevados en algunos hombres con ciertos cánceres en la parte media del tórax (mediastino), que se originan en las mismas células que el cáncer de los testículos (neoplasmas de las células germinales mediastinales). Los niveles de HCG son útiles para diagnosticar estas condiciones y pueden seguirse durante el tratamiento para monitorear su efectividad. También es útil en detectar la recurrencia de cáncer una vez que haya terminado el tratamiento.


La GCH está conformada por 2 sub-unidades Alfa (15, daltons) y Beta (22,000 daltons). La sub unidad Alfa es idéntica a la sub unidad Alfa de FSH, LH y TSH. En la facultad de medicina aprendimos que la sub Beta es específica de la GCH y prácticamente puede ser medida sin reacción cruzada con otras hormonas. Pero esto no es completamente cierto. Se ha demostrado un grupo de pacientes quienes por distintos motivos ha tenido que medirse su actividad B-GCH, encontrándose valores elevados por un método de laboratorio, siendo llevadas a legrados, histerectomías aplicación de quimioterapia. El ejemplo más ilustrativo, se refiere al caso de una paciente de 23 años, que presentó irregularidad menstrual, se le determinó la ß-GCH, encontrando un valor de 251 IU/L por método AXSYM. Se practicó un USG pélvico y laparatomía diagnóstica que fueron normales. Se consideró que la paciente tenía actividad de la enfermedad y se administró metrotexate y actinomicina D, por once meses. Los niveles de ß-HCG fueron entre 232 – 300 IU/mL.


Se aplicó un nuevo esquema de quimioterapia, sin respuesta. La paciente fue llevada a histerectomía abdominal y salpingo oforectomía bilateral, sin encontrar enfermedad macroscópica.


Se realizó tomografía por emisión de positrones y se demostró una lesión sospechosa en el pulmón derecho, se efectuó toracoscopía y se obtuvo una biopsia que no demostró actividad tumoral. En total la ß-HCG se midió cuarenta y cuatro veces demostrando valores elevados, hasta que se terminó el reactivo utilizado y se utilizó uno de otra marca, encontrándose valores normales. El caso anterior llevó a una demanda de 14 millones de dólares.


Se han documentado varios casos con el mismo comportamiento que se resumen en la tabla 2.


Tabla 2. Características demográficas de 9 pacientes diagnosticadas de coriocarcinoma por ß-HCG falsamente elevadas




Antes se pensaba que un anticuerpo era específico de un antígeno, sin embargo hay un grupo de anticuerpos que tienen la facultad de reaccionar contra múltiples antígenos. Las sustancias que pueden reaccionar con los diferentes marcadores tumorales se presentan en la tabla 3.


Tabla 3. Anticuerpos cruzados que reaccionan con anticuerpos heterófilos.





Interpretación de los valores de â-HCG


Cualquier exceso de â-HCG no atribuible a un embarazo actual o recién finalizado debe interpretarse como debido a actividad tumoral sea trofoblástica, por un teratoma maligno u otro tipo de cáncer. En opinión de Bagshawe y cols. (95) la frecuencia de elevaciones de la â-HCG no debida a tumores trofoblásticos es menor del 10% y las tasas por lo general inferiores a 100 IU/l.


Los estudios realizados in vitro e in vivo sugieren que una célula tumoral trofoblástica produce diariamente 10-4-10-5 IU hCG. De ahí que cuando no se detecta â-HCG en plasma todavía puedan quedar entre 10.000 y 100.000 células viables que justifican “recaídas” tras una aparente remisión y enfatiza la necesidad de contar con tres determinaciones negativas separadas por una semana antes de pasar a medir la hormona mensualmente.


– Los criterios para considerar anormal la curva de â-HCG son: – Elevación = al 10% respecto a la cifra precedente. – Estabilización de la curva: descenso menor del 10% de 3 valores separados entre sí por 1 semana. – Cifra > 20.000 mIU/ml a las 4 semanas postevacuación.


PSA (Antígeno Carcinoembrionario)


El adenocarcinoma de próstata representa un número apreciable de procesos malignos en varones de más de 50 años y su incidencia aumenta cada década, con unos 122.000 nuevos casos al año en EUA. Su etiología es desconocida, pero se han implicado a las hormonas masculinas en el proceso. Otro tipo de cáncer de la próstata es el sarcoma, pero este tipo de cáncer es bastante raro y generalmente afecta niños. En cuanto a la histología del cáncer prostático maligno habitual es glandular y no difiere de la configuración histológica de la próstata normal. Los criterios histológicos de diagnóstico son la presencia de grandes nucleolos en la mitosis, y la invasión tanto del estroma como de los linfáticos perineurales.


PSA es el mejor método de detección temprana. PSA fracción libre es de utilidad en discriminar enfermedad benigna de maligna: (a mayor fracción libre menos posibilidad de cáncer). Puede tener un rol importante también en insistir en la posibilidad de cáncer aún con biopsias negativas y tacto rectal positivo en aquellos pacientes entre 4 y 10ng/mL



Conclusiones:


Los marcadores tumorales son sustancias que pueden frecuentemente detectarse en cantidades superiores a las normales en la sangre, orina, o en los tejidos de algunos pacientes con ciertos tipos de cáncer. Los marcadores tumorales pueden ser producidos por el propio tumor o por el organismo en respuesta a la presencia del cáncer o de algunas situaciones benignas no cancerosas.


La determinación de los marcadores tumorales puede ser de utilidad en la detección y diagnóstico de algunos tipos de cáncer, cuando se combina con otras pruebas diagnósticas. Sin embargo la determinación de los marcadores tumorales por si sola no es suficiente para diagnosticar el cáncer debido a que:


– los marcadores pueden estar elevados en pacientes con procesos benignos, – los marcadores tumorales no están elevados en todos los pacientes con cáncer, especialmente en los estadios tempranos, – muchos de los marcadores tumorales no son específicos de un determinado tipo de cáncer; los niveles de un marcador tumoral pueden estar elevados por más de un tipo de cáncer.


Además de su valor en el diagnóstico del cáncer, algunos marcadores tumorales se miden antes de iniciar el tratamiento como herramienta para la elección y planificación del tratamiento.


En algunos tipos de cáncer el nivel de los marcadores puede reflejar la extensión de la enfermedad. La medida de los marcadores durante el tratamiento puede ser de gran utilidad para poder monitorizar la respuesta del paciente al mismo: un descenso o retorno a los niveles normales pueden indicar que el tumor ha respondido favorablemente a la terapia; si el marcador se eleva puede indicar que el cáncer está creciendo. Finalmente la determinación de marcadores puede ser utilizada después del tratamiento como parte del seguimiento, para detectar la recidiva.


La existencia de una prueba analítica capaz de detectar certeramente las metástasis sería de gran utilidad en el seguimiento de pacientes asintomáticos. Como todos los test de cribado, estas pruebas analíticas serían válidas únicamente si su sensibilidad y especificidad, así como la incidencia del acontecimiento que predicen fuesen relativamente altas.


Algunos marcadores de este tipo han sido postulados como adecuados para este fin en el cáncer de mama; aquí se incluyen moléculas que se elevan de forma no específica con cualquier proceso inflamatorio (los llamados reactivos de fase aguda), sustancias que se elevan en el contexto de anomalías de órganos concretos (por ejemplo: enzimas de función hepática, enzimas y proteínas óseas), y marcadores tumorales relativamente específicos como el CEA y el CA15.3.




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