Nuevos blancos terapéuticos en el manejo del cáncer gástrico avanzado

Introducción

El cáncer gástrico continúa siendo uno de los mayores retos en oncología debido a su diagnóstico tardío y comportamiento agresivo. Se estima que cada año se diagnostican más de un millón de casos a nivel mundial, con una incidencia dos veces mayor en hombres que en mujeres, y tasas más elevadas en Asia Oriental, Europa Central y del Este, así como en Sudamérica. La mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadios avanzados, donde no es posible ofrecer tratamiento curativo, lo que explica su elevada mortalidad.

Durante décadas, la quimioterapia constituyó la única estrategia validada para el cáncer gástrico avanzado. Sin embargo, el mejor conocimiento de la biología tumoral y la irrupción de terapias dirigidas e inmunoterapia han transformado el panorama terapéutico. Nuevos blancos terapeuticos en cáncer gástrico: Actualmente, resulta indispensable evaluar biomarcadores como HER2, inestabilidad de microsatélites, PD-L1, Claudina 18.2 y FGFR2 en la práctica clínica, con el fin de seleccionar mejor a los pacientes y optimizar los resultados.

Terapias dirigidas: ataques de precisión contra las células tumorales. Nuevos blancos terapeuticos en cáncer gástrico

Entre los avances más notables destaca el uso de agentes anti-HER2. Aproximadamente el 20% de los cánceres gástricos sobreexpresan HER2. Desde el ensayo ToGA, trastuzumab en combinación con quimioterapia demostró mejorar la supervivencia en primera línea en pacientes HER2 positivos. Otros fármacos, como lapatinib, trastuzumab emtansina o la combinación de trastuzumab con pertuzumab, no mostraron beneficio significativo en estudios de segunda línea.

Un hito lo representa trastuzumab deruxtecán (T-DXd), un anticuerpo conjugado con inhibidor de topoisomerasa I, que ejerce además un efecto “bystander” sobre células cercanas con baja o nula expresión de HER2. En el ensayo DESTINY-Gastric01, T-DXd mejoró de manera significativa la supervivencia global en comparación con la quimioterapia en pacientes previamente tratados. Posteriormente, DESTINY-Gastric02 confirmó resultados alentadores en población occidental, y actualmente están en curso estudios fase III que exploran su uso en líneas más tempranas.

Otro blanco innovador es claudina 18.2 (CLDN18.2). El anticuerpo monoclonal zolbetuximab, al unirse a CLDN18.2, induce citotoxicidad mediada por células e inhibe la proliferación tumoral. En estudios clínicos, la combinación de zolbetuximab con quimioterapia prolongó la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes con alta expresión de CLDN18.2.

Asimismo, bemarituzumab, dirigido contra el receptor FGFR2b, ha mostrado resultados prometedores. El ensayo FIGHT (fase II) evidenció que su adición a la quimioterapia en pacientes con sobreexpresión de FGFR2b mejoró la supervivencia libre de progresión frente a la quimioterapia sola. Actualmente se investiga en diferentes escenarios, en combinación con inmunoterapia y otros fármacos dirigidos.

Inmunoterapia: liberando el arsenal inmune

Los inhibidores de puntos de control inmunológico han marcado un antes y un después en diversos tumores sólidos, incluido el cáncer gástrico. Nivolumab y pembrolizumab han demostrado beneficios clínicos, especialmente en pacientes con inestabilidad de microsatélites. No obstante, persisten desafíos, como la heterogeneidad de la expresión de PD-L1 y la necesidad de biomarcadores más precisos que predigan la respuesta.

Nuevos agentes como zimberelimab y domvanalimab —dirigidos contra PD-1 y TIGIT, respectivamente— se encuentran en evaluación clínica. Su combinación potencia la expansión de linfocitos CD8+ específicos contra antígenos tumorales, generando respuestas duraderas en pacientes con enfermedad avanzada.

Perspectivas futuras

La terapia con células CAR-T dirigidas contra HER2 constituye una estrategia emergente. Aunque prometedora, requiere ensayos multicéntricos y de mayor escala para confirmar su eficacia y seguridad en cáncer gástrico. El reto actual radica en superar la heterogeneidad tumoral, el microambiente inmunosupresor y la pérdida de antígenos, lo que limita la eficacia de las terapias de un solo blanco. Las líneas de investigación se orientan a:

1. Diseños de CAR mejorados para atacar múltiples antígenos.

2. Uso de subpoblaciones específicas de linfocitos T para reducir escape tumoral.

3. Bloqueo de vías inmunosupresoras como PD-L1/PD-L2.

4. Optimización de esquemas para minimizar toxicidad asociada a CAR-T.

   
   

Conclusiones

El tratamiento del cáncer gástrico avanzado avanza hacia un modelo basado en medicina de precisión, donde la combinación de quimioterapia con terapias dirigidas e inmunoterapia emerge como la estrategia más prometedora. El futuro dependerá de identificar biomarcadores confiables, integrar tratamientos sinérgicos y superar los mecanismos de resistencia. Con estos avances, se vislumbra un escenario más alentador para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.